Лікування злоякісних пухлин головного мозку є однією з найскладніших завдань сучасної нейроонкології - Документ

Досвід застосування препарату БІПЕКС®в нейроонкології Е. А. Аннин, к. М. Н., Заст директора з наукової роботи Науково-практіческогоцентра ендоваскулярнойнейрорентгенохірургіі Леченіезлокачественних пухлин головногомозку є однією з найбільш сложнихзадач сучасної нейроонкології. Гліобластома і анапластіческаяастроцітома - найбільш часто встречающіесяпервічние пухлини головного мозку у дорослих. Оптимальна схема лікування, заснована на відомостях про біологіческойпріроде гліом і клінічному досвіді, включає максимально безпечну длябольного резекцію пухлинного вузла зподальшим курсами променевої та хіміо-терапії. BCNU, CCNU, прокарбазін, вінкрістін- в даний час найбільш пріменяемиепротівоопухолевие препарати. Однак, хірургічне втручання, прімененіелучевой та хіміотерапії з указанниміпрепаратамі дають такі результати: медіана виживаності для хворих сгліобластомой становить близько 10месяцев, тоді як для больниханапластіческой астроцитоми - 2-3 роки. Це і обусловліваетпоіск нових ефективних протівоопухолевихпрепаратов. Одним з таких средствявляется Біпекс®. Препарат містить оптимальний наборсвободних амінокислот, нативних пептидів, продуктів керованого протеолізабелков і ембріональних тканин, раствореннихв фізіологічному розчині хлориду натріяс додаванням консерванту. За своімфармакологіческім властивостями він относітсяк метаболічним агентам з протипухлинними імуномодулюючою дією. Позначення среднесмертельного показателятоксічності Біпекс®относітся до малонебезпечних препаратамнезавісімо від шляху його введення. В "гострому" експерименті на гризунахналічіе біологічно активних свойствпрі високого ступеня засвоюваності (парентеральний, інгаляційний путіпоступленія) супроводжується отсутствіемкожно-подразнюючої, а такжеінгаляціонно-токсичного і кумулятівногоеффекта дії. Враховуючи слабовираженнуювідовую чутливість Біпекса®, дані про нешкідливість препарату могутекстраполіроваться на людину. Біпекс®, введений тваринам парентерально вхроніческом експерименті, обладаетбіологіческой активністю, свідетельствующейо специфічної стімуляціізащітно-адаптаційних механізмоворганов і систем шляхом впливу намакрофагальную систему. У дослідах билоіспользовано 144 миші. Тканина пухлин (анапластіческіе астроцитоми), виделеннихна операціях, імплантували під капсулупочкі мишей, яких присипляли сиспользованием гексеналового наркозапод стереоскопічної лупою в стерільнихусловіях. Початкова маса ізмельченнойопухолі становила 1 мг. У кожну опитнуюгруппу брали по 4 миші, в кожну контрольную- по 6 прооперованих тварин. Через3 дня перевіряли наявність росту пухлини, після чого проводили лікування жівотнихпрепаратом Біпекс®. Препарат вводили внутрішньоочеревинно у дозі, яка відповідала LD10, впродовж трьох наступних днів. На сьомий день після трансплантацііопухолі мишей забивали методом шейнойдіслокаціі. Ефективність леченіяжівотних з пухлинами оцінювали поторможенію росту пухлини. При гістологіческомісследованіі початкових опухолейдіагностіровани астроцитоми II-III степенейзлокачественності. Пухлина счіталасьчувствітельной до досліджуваного препаратупрі гальмуванні зростання вище 25%. У контрольнихісследованіях матеріал пухлин, трансплантованих під капсулу почкііммунокомпетентних мишей, виявілпрізнакі зростання в 98% випадків. На етоуказивает чітке наростання массиопухолі до 2,63? 0,079 мг на 7 день після їх трансплантації. При гістологіческомісследованіі картина контрольнихгетеротрансплантатов в подкапсульномпространстве збігалася зі структуройначальних пухлин і ступенем іханаплазіі. У контрольних ісследованіяхткань пухлини гістологіческіхарактерізовалась плотноклеточнойструктурой, яка сформіроваласьклеткамі пухлин з помітним поліморфізмомядер. Хроматин ядер дрібнозернистий, компактний, мітози патологічні, 1-2в препараті. Цитоплазма клітин бідна, чітко спостерігається в невеликих участкахразрихленія пухлини. Клітини опухолейімелі трикутну або біполярну Формус короткими конусовидними відростками, що відображає прояв їх астроцітарнойдіфференціровкі. Кордон пухлин сподлежащей ниркою на більшій протяженіічеткая, місцями має місце інфільтратівнийхарактер проростання пухлини в паренхімупочкі. У условіяхданной експериментальної моделіпроцентная різниця зміни массилеченних гетеротрансплантатов гліомпо відношенню до контролю отображаетторможеніе зростання цих пухлин. Ефективність впливу нагетеротрансплантати гліом під капсулойпочкі мишей оцінювалися за ізмененіюіх маси. Результати представлені втабліце 1. Таблиця1 "Зміна массисубкапсулярних трансплантатів гліомголовного мозку людини під воздействіемпрепарата Біпекс®" № п / п Вид лікування маси пухлини мг (М? M) 1Контроль2,63? 0,0792Біпекс®1,37? 0,118Полученниеданние показують, що массагетеротрансплантатов пухлин післядії Біпекса®уменьшается до 1,37? 0,118 мг, що відповідає 49,2% торможеніяіх зростання. При сравнітельномгістологіческом ісследованііклеточно-тканинних реакцій гліом прілеченіі потенційним протівоопухолевимсредством Біпекс®в умовах субкапсулярного тестірованіяопределена пряма залежність междувираженностью регресивних ізмененійгліом і рівнем гальмування їх росту. Гістологіческіеісследованія показали, що в дослідах звивчення препарату Біпекс®в поверхневих відділах гетеротрансплантатовопухолей з'явилися безклітинні ділянки, а також осередкові і дифузні скопленіяопухолевих клітин з прізнакамітоксіческого поразки ядер: деформацією, пікнозом, хроматоліз. Місцями тканьопухолі розрізнена з появою участковопустошенія в паренхімі пухлини, спостерігається оголення строми. Вокругсосудов визначаються лейкоцітарниеінфільтрати. У глибоких отделахгетеротрансплантатов сохраняютсяпрізнакі інфільтративного росту привідсутності митозов. Таким чином, результати проведених ісследованійпоказалі, що гліоми II-III степенізлокачественності в условіяхсубкапсулярного тесту проявляютвираженную чутливість до препарату Біпекс®, виявляявисокую ступінь ураження пухлини. Гістологічно в лікованих гліомахнаблюдается широкий спектр цітологіческіхізмененій і дезорганізація тканевоймікроархітектонікі гліом. На основепроведенного нами експериментально-морфологіческогоісследованія в умовах субкапсулярноготестірованія визначений вираженнийпротівоопухолевий ефект з високим рівнем гальмування росту, подтвержденнимв морфологічному контролі. Откритоеклініческое дослідження проводілосьметодом лікування 74 хворих созлокачественнимі пухлинами головногомозку. З них 15 хворих пройшли лікування нейрохірургічному відділенні Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І. І. Мечникова. Больниеполучалі лікування в умовах стаціонару. В якості контрольної групи були проведені дослідження на 40 хворих созлокачественнимі пухлинами головногомозку, які отримували тільки хіміо- або променеву терапію. У всіх обследованнихбольних реєструвалися скарги наобщую слабкість, сонливість, головниеболі, нудоту. Діагноз ставився наосновании клінічного огляду, даних аксиальной комп'ютерної томографії, магніторезонансної томографії, церебральної ангіографії та ехоенцефалографії. У проведеннойработе використовувалися такі методиобследованія: а) клініко лабораторні (загальний аналіз крові, сечі, печінкові проби, загальний білок, белковиефракціі, визначення сульфгідрільнихгрупп, електролітів крові, гематокриту, цукру крові, креатиніну, іммунологіческіхпоказателей); б) клініко-інструментальні: аксіальнаякомпьютерная томографія проводіласьодін раз на два місяці всім хворим; Біпекс®пріменялі при лікуванні гістологіческіподтвержденних нейроектодермальні (гліальних) пухлин головного мозку II-III ступеня злоякісності за Міжнародною гістологіческойклассіфікаціі пухлин ЦНС. Наібольшуючасть з них становили анапластіческіеастроцітоми (51%) і гліобластоми (33%). Ведінічних випадках були гістологіческідіагностіровани анапластіческіеолігодендрогліоми, метастази раку, медулобластома. Біпекс®бил застосований у 74 хворих зі злокачественниміопухолямі головного мозку, з которихбило 28 жінок і 46 чоловіків у віці від 4 до 46 років. У більшості больнихпріменялось комбіноване лікування, що включає хірургічне удаленіеопухолі і лікування Біпексом®на тлі хіміотерапії (57 осіб) препаратами бротеофін, хлофіден, белустін. У 17 хворих, враховуючи глубінноерасположеніе і відсутність гіпертензіонногосіндрома, оперативне лікування непроводілось. У 33 хворих також проводіласьтелегаммаметрія. Біпекс®вводілі внутрішньом'язово в дозі 2 мл, начинаяс 5-7 діб після проведення оператівноговмешательства. Курсова доза составляла20 мл. Інтервал між введеннями - 24 години. Терапевтичну еффектівностьоценівалі по збільшенню продолжітельностіжізні хворих, а також по даннимдінаміческого дослідження клінікізаболеванія, нейроофтальмологіческогоконтроля, магніторезонансної томографії, аксіальної комп'ютерної томографії, показників ехоенцефалографії. Проведенниеісследованія показали, що в контрольнойгруппе хворих, що не отримували Біпекс®, за час проведення радіо- хіміотерапіісостояніе закономірно погіршувався: наростала оглушення, снізілсяаппетіт, з'явилися нудота і блювота, посилилася загальна слабкість. У паціентовконтрольной групи наблюдалосьстатістіческі значуще сніженіеколічества лейкоцитів крові, а такженезначітельное зниження гемоглобіну, лімфоцитів, швидкості осідання еритроцитів. Загальна состояніеосновной групи хворих билоудовлетворітельним та середньої степенітяжесті. За період лікування препаратом погіршення стану у них не билоотмечено. Після лікування Біпексом®по даними АКТ, МРТ зменшився отекголовного мозку і діслокаціоннийсіндром, покращився апетит, повисіласьдвігательная активність. У 5 хворих, що приймали Біпекс®, рецидив захворювання настав через трімесяца після проведення операції -субтотального видалення пухлини. Ізученіевліянія курсового лікування препаратом Біпекс® на состояніепоказателей загального аналізу крові больнихс злоякісними пухлинами головногомозку не виявило яких-небудь значімихізмененій показників гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, швидкості осідання еритроцитів. Стабільність цих показателейсвідетельствует про отсутствіінежелательних впливів Біпекса®на процеси кровотворення. Показателіобщего аналізу сечі після лікування Біпексом® находілісьв межах норми. Усредненниеданние біохімічних показників плазмикрові хворих зі злокачественниміопухолямі головного мозку, полученниепосле лікування Біпексом®статістіческі достовірно не ізменялісьпо порівнянні з такими до лікування. У контрольнойгруппе хворих біохімічні показателіплазми крові також статистично незмінним, хоча зазначалося незначітельноесніженіе гематокриту, електролітів іповишеніе креатиніну та остаточногоазота. Рівнем актівностіферментов АСТ і АЛТ оцінюється состояніефункціі печінки. Значне увеліченіеактівності названих ферментів в крові, як правило, служить сигналом про тяжелихповрежденіях печінки, про загибель большогочісла печінкових клітин або про существенномнарушеніі проникності клеточнихмембран. При індівідуальноманалізе зміни даних показників у пацієнтів основної групи, які брали Біпекс®, отмеченосніженіе активностітрансаміназ вплазме крові у 80% хворих, що свідетельствуетоб поліпшенні функції печінки. При ісследованііпоказателей активності АСТ і АЛТ вплазме крові хворих зі злокачественниміопухолямі головного мозку контрольнойгруппи відзначено статистично значімоеповишеніе активності цих ферментів. Ізученіепоказателей білкового обміну плазмикрові у пацієнтів основної групи свідчить про зниження белоксінтезірующіхпроцессов і протидії опу холі войактівності препарату. При індівідуальноманалізе змін білкових фракційплазми крові пацієнтів основної групи відзначено, що у 80% хворих, що приймали Біпекс®, наблюдалосьповишеніе вмісту альбумінів, як свідчать поліпшення функції печінки, і гамма-глобулиновой фракції -іммуноглобулінов, що може расценіватьсякак підвищення імунних властивостей організму. Ісследованіеіммунологіческіх показників показали, що у представників основної группине відзначали негативною їх динаміки, в той час як у представників контрольнойгруппи відзначалася виражена отріцательнаядінаміка, так як хіміотерапія і лучеваятерапія пригнічують іммунозащітние сілиорганізма. В цілому, данниеклініко-лабораторних ісследованійпоказивают, що при лікуванні хворих созлокачественнимі пухлинами головного мозку препаратом Біпекс®не спостерігалося будь - яких впливів на процес кровотворення, азотовиделітельнуюфункцію нирок, відзначений умереннийгепатопротекторний, протівоопухолевийеффект, підвищення імунітету. Таким чином, препарат Біпекс®является ефективним средствомсопровожденія цитостатической хіміо- та променевої терапії хворих зі злокачественниміопухолямі головного мозку какмедікаментозное засіб профілактікігіпоплазіі кровотворення, що частоявляется обмеженням для прімененіяеффектівних доз променевої та хіміотерапії, як, поліпшує якість жізнібольних і переносимість антібластіческойтерапіі.