ФАРМАТЕК »Профілактика і лікування генітального герпесу у вагітних і герпесного інфекції у новонароджених

Генітальний герпес (ГГ) - захворювання, що передається статевим шляхом і проявляється рецидивуючими ураженнями статевих органів. Збудниками є віруси простого герпесу (ВПГ), переважно 2 типу, хоча за останні роки значно зросла етіологічна роль вірусу типу 1. Частота і поширеність захворювання значно збільшилися за останні 20 років і продовжують зростати. Тільки в США ВПГ-2 інфіковано не менше 50 млн чоловік і щорічно діагностується близько мільйона нових випадків. Генітальний герпес є найпоширенішою інфекцією, що передається статевим шляхом в США і, мабуть, в усьому світі. За підрахунками, клінічні прояви ГГ спостерігаються приблизно у 86 млн чоловік. . Антитіла до ВПГ в країнах Західної Європи виявляються з частотою більше 80 випадків на 100 тис. Населення, у США - близько 200 на 100 тис.. У Росії з 1993 р була введена обов'язкова реєстрація ГГ. За 1993- 1999 рр. захворюваність в цілому по країні зросла з 8,5 до 16,3 випадків на 100 тис. населення, а в Москві - з 11,0 до 74,8 і практично досягла рівня західно-європейських країн. Епідеміологія генітального герпесу у вагітних Пік захворюваності ГГ припадає на 20-40 років. Значну частину серед інфікованих становлять жінки дітородного віку та вагітні. Слід зазначити, що жінки навіть при однаковій кількості статевих партнерів інфікуються частіше, ніж чоловіки. Цілеспрямовані дослідження свідчать про те, що поширеність ВПГ-інфекції у вагітних досить висока. Так, у дослідженні Kulhanjian і співавт., Що обстежили вагітних жінок та їх партнерів за допомогою типоспецифічного тесту ELISA, серопозитивними виявилися 33% з 227 вагітних жінок, а ще 10% мали ризик зараження від чоловіків. Головними факторами, які ускладнюють своєчасну діагностику і надання медичної допомоги вагітним з ГГ, є відсутність клінічних проявів захворювання та його атипова маніфестація. Наприклад, у дослідженні National Health and Nutrition Examination Survey III серед 22% серопозитивних по ВПГ-2 пацієнтів клінічні прояви були в анамнезі менш ніж у 10%. Аналогічні дані були отримані і в іншому дослідженні, що включало 5 спеціалізованих клінік з лікування захворювань, що передаються статевим шляхом. Специфічні антитіла до ВПГ-2 визначалися у 40% обстежених, проте майже 90% з них діагноз ГГ раніше не ставилося. Класичні симптоми захворювання, описані в підручниках, спостерігаються лише у 20% серопозитивних хворих. Більшість вагітних не підозрюють про наявність у них інфекції, так як у імунокомпетентних жінок вона, як правило, не викликає істотних змін стану здоров'я в цілому. Однак описані випадки, коли зараження ВПГ в III триместрі вагітності призводило до розвитку загрозливою життя інфекції та летальних наслідків, причому у більшості цих жінок не було специфічних ознак ГГ, а у багатьох були відсутні і шкірно-слизові ушкодження. При обстеженні у них виявлялася лихоманка і значне підвищення рівня амінотрансфераз, що не відповідає збільшенню рівня білірубіну. Швидке призначення ацикловіру дозволяло зберегти життя 100% хворих, однак у жінок, які не отримали лікування або отримали його пізно, смертність сягала 63%. Залежно від раси, віку та сексуального анамнезу антитіла до ВПГ-2 визначаються в США у 25-70% вагітних жінок, клінічні симптоми захворювання розвиваються у 5%. Дані про поширеність інфекції ВПГ-2 серед загальної популяції жінок і вагітних у різних регіонах світу представлені в табл. 1. Згідно з результатами останніх досліджень, 2-4% жінок інфікуються під час вагітності, що асоціюється з більш високим ризиком бессимптомного виділення вірусу, в порівнянні з випадками, коли інфікування відбувається до вагітності. У жінок, інфікованих в період вагітності, частіше спостерігається одночасне виділення вірусу з вульви і шийки матки. Підвищена частота виділення вірусу характерна для молодих жінок. У свою чергу, безсимптомне виділення вірусу є фактором ризику інфікування новонароджених, для яких інфекція становить велику небезпеку, ніж для самих вагітних. Неонатальна герпесная інфекція Ризик розвитку герпесу у новонароджених, матері яких страждають рецидивуючою інфекцією ВПГ-2, досить низький (3-5%). Однак він значно підвищується у випадку, коли перший епізод ГГ виникає у матері під час вагітності. При інфікуванні в III триместрі захворювання розвивається приблизно у 40% новонароджених. До інших чинників ризику інфікування новонародженого відносяться: низький рівень материнських типоспецифічних нейтралізують антитіл, які перейшли до плоду трансплацентарно, або місцевих антитіл, що зв'язують вірус безпосередньо в генітальному тракті; інвазивні акушерські процедури (амніотомія, накладення електродів на голівку плоду та ін.); тривалий безводний проміжок в пологах; дискордантна пара (серонегативного жінка і серопозитивний партнер - ризик сероконверсии під час вагітності - 10%). Найбільш низький ризик неонатального герпесу (1/10 000) існує у випадку, коли у жінки та її статевого партнера відсутні прояви ГГ в анамнезі. Однак саме ця ситуація простежується в 70% всіх випадків інфекції новонароджених. У США ВПГ щорічно передається від матері 1600-2000 новонародженим, причому приблизно в 30% випадків - це ВПГ-1. Дані про частоту неонатальної ВПГ-інфекції в різних регіонах представлені в табл. 2. В цілому, частота неонатального герпесу за останні 25 років збільшилася в світі в 10-20 разів. Інфікування новонародженого відбувається переважно під час пологів, при контакті з генітальними виділеннями матері. Воно може відбуватися як при наявності пошкоджень статевих органів у жінки, так і при безсимптомному виділення вірусу після першого епізоду інфекції в III триместрі. Близько 4% випадків неонатальної інфекції обумовлені внутрішньоутробним зараженням. При цьому часто відзначаються уповільнення росту плода, знижений вага при народженні, а також мікроцефалія, гідроцефалія, хоріоретиніт і везикулярні ураження шкіри новонародженого. Вірусемія у жінок під час вагітності може з'явитися причиною загибелі плоду, мертвонародження, передчасних пологів. Герпес-віруси викликають до 30% спонтанних абортів на ранніх термінах вагітності, понад 50% пізніх викиднів і займають друге місце за тератогенності після вірусу краснухи. Вертикальна передача вірусу найбільш імовірна після розриву навколоплідних оболонок. Є повідомлення про те, що первинна ВПГ-інфекція під час вагітності асоціюється з передчасним розривом оболонок, що обумовлює необхідність швидкого призначення вагітним противірусної терапії. При наявності активних герпетичних проявів у матері або медичного персоналу можливо постнатальное інфікування новонародженого, хоча воно зустрічається досить рідко (5-10%). Інфекцію новонароджених, в залежності від поширеності клінічних проявів, підрозділяють на локальну (шкірно-окуло-оральну), інфекцію центральної нервової системи (ЦНС) і диссеминированное захворювання. Частота виявлення цих форм становить відповідно 45, 35 і 25%. Клінічні прояви неонатальної герпесного інфекції представлені в табл. 3. Смертність найбільш висока при дисемінованому поразку, а захворюваність - серед дітей, які вижили після інфекції ЦНС. Енцефаліти найчастіше викликає ВПГ-2. Для інфекції, викликаної ВПГ-1, характерно більш легкий перебіг. При локальної інфекції противірусна терапія призводить до повного одужання майже в 100% випадків, без лікування у 75% дітей розвивається ураження ЦНС або дисемінована інфекція. В останні 20 років спостерігаються сприятливі зміни в структурі неонательной ВПГ-інфекції: відносна частота дисемінованих форм знизилася, частота шкірно-окуло-оральних поразок збільшилася, а частота уражень ЦНС залишилася приблизно на тому ж рівні. В цілому, завдяки противірусної терапії смертність від неонатальної ВПГ-інфекції за останні роки суттєво знизилася, проте при дисемінованому захворюванні та інфекції ЦНС вона залишається високою, складаючи відповідно 57 і 15%. У дітей з ураженням ЦНС і диссеминированной інфекцією захворювання характеризується тривалим перебігом і виявляється судомами, уповільненням психомоторного розвитку, спастичністю м'язів, сліпотою і зниженням здатності до навчання. Факторами ризику персистирования інфекції у дітей, що вижили є судоми і інфікування ВПГ-2 (на противагу ВПГ-1). Діагностика ВПГ-інфекції у новонароджених утруднена у зв'язку з тим, що її симптоми часто нагадують такі при бактеріальному сепсисі. Настороженість щодо ВПГ-інфекції слід проявляти при наявності незвичайних везикулярний ушкоджень, а також дратівливості, патологічної сонливості, лихоманці або зниженому харчуванні, особливо у випадках, коли в анамнезі у матері є ВПГ-інфекція. Діагноз у новонароджених ставиться на підставі результатів дослідження культури крові, цереброспінальній рідині, сечі, а також рідин з очей і носа, слизових оболонок. Затримка з постановкою діагнозу значно погіршує результат захворювання, оскільки за відсутності лікування шкірно-окуло-оральное поразка може прогресувати до більш серйозних клінічних проявів, погано піддаються терапії і сполучених з високою летальністю. Менеджмент ВПГ-інфекції у вагітних жінок і попередження інфікування новонародженого Думки дослідників про необхідність лабораторного скринінгу ВПГ-інфекції у вагітних жінок та їх статевих партнерів розходяться. Одним з головних факторів, що обмежують загальний скринінг, є його висока вартість. Наприклад, скринінг всіх вагітних у м Манчестері (Великобританія), за розрахунками, обійдеться приблизно в 250 тис. Дол. США на рік. При цьому в розрахунки не були включені жінки, у яких первинна інфекція виникає в період гестації, т. Е. Група з найбільш високим ризиком передачі інфекції новонародженим. Таким чином, для вирішення питання про доцільність загального скринінгу необхідне проведення спеціальних досліджень з визначення його витратної ефективності. В даний час більшість дослідників вважає, що основні зусилля повинні бути спрямовані на зниження захворюваності у новонароджених (табл. 4). Найбільш важливим з цієї точки зору видається попередження інфікування жінок в період вагітності, особливо на її пізніх термінах. Дуже важливо, щоб лікарі знали статус жінки у відношенні ВПГ-інфекції до III триместру вагітності, бажано до 28 тижня. При першому візиті в жіночу консультацію необхідно зібрати детальний анамнез, спрямований на виявлення епізодів ГГ у вагітної і її статевих партнерів. Якщо жінка в цей момент не інфіковані, її слід попередити про необхідність запобігання від інфекції протягом всієї вагітності шляхом застосування кондомів, уникнення статевих контактів з партнерами з підтвердженою або ВПГ-інфекцією, а також орально-генітальних контактів в III триместрі з партнерами з оролабіальним герпесом. У жінок, що мають статеві контакти з одним інфікованим партнером, ризик передачі інфекції можна знизити з допомогою противірусної терапії. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, що включало 1494 моногамні гетеросексуальні пари, де один з партнерів був серопозітівен до ВПГ-2, а другий - серонегатівен, було доведено, що супрессивная противірусна терапія дозволяє захистити від зараження партнером як чоловіків, так і жінок. Генітальний герпес виник у 2,3% учасників у групі плацебо і у 0,5% - в основній групі; сероконверсия спостерігалася відповідно у 3,8 і 1,9% учасників дослідження. Ризик розвитку неонатального герпесу особливо високий (70%), коли перші прояви ГГ виникають в кінці вагітності, приблизно за один місяць до пологів. У цьому випадку можливі як справжня первинна інфекція, так і перший клінічний епізод вже наявного ГГ. Остання форма менш небезпечна для новонародженого, але у зв'язку з недоступністю більшості лабораторних методів діагностики розпізнавати зазначені різновиди ГГ досить складно. Основною метою лікування першого епізоду ГГ є запобігання передачі інфекції новонародженому. Оскільки задокументовані випадки передачі інфекції через електроди, що встановлюються на голівці плода, рекомендується уникати інвазивного моніторингу його стану, а також інших інвазивних акушерських процедур. Усім жінкам з першим епізодом генітальної герпесного інфекції під час вагітності рекомендується призначити противірусну терапію. Вона обов'язкова при диссеминированной і важкої первинної материнської інфекції. Незважаючи на те що при ГГ доведена ефективність ряду препаратів з групи нуклеозидних аналогів, для лікування вагітних і новонароджених в широкій медичній практиці рекомендується найбільш вивчений з них - ацикловір. Стандартна доза ацикловіру для дорослих пацієнтів становить 400 мг 3 рази на день протягом 10 днів при першому епізоді, 400 мг 3 рази на день протягом 5 днів - для лікування рецидивуючого герпесу в стадії загострення і 400 мг 2 рази на день - для супресивної терапії з метою профілактики рецидивів. Стандартна доза для вагітних жінок не визначена - в деяких клінічних дослідженнях препарат застосовували в дозі 400 мг 3 рази на день, в інших - у дозі 200 мг 4 рази на день. Ефективність та безпека обох режимів застосування були однаковими. В цілому, ацикловір добре переноситься хворими. Побічні ефекти розвиваються менш ніж у 10% пацієнтів і зазвичай обмежуються нудотою, блювотою і головним болем. Хороша переносимість цього препарату вагітними жінками доведена багаторічним досвідом застосування в медичній практиці. Клінічні або лабораторні дані не дозволяють припустити наявність у ацикловира токсичної дії на матір і плід, в т. Ч. І при використанні в I і III триместрах вагітності. У 1984 р був відкритий Регістр вагітності для ацикловіру, в якому за період з 1984 по 1998 р зібрані проспективні дані про 1207 випадках застосування препарату під час гестації. Підвищення частоти вроджених дефектів під впливом ацикловіру не спостерігалося. В останні роки було проведено кілька клінічних досліджень, в яких вивчалося застосування ацикловіру на пізніх термінах вагітності з метою профілактики рецидивів ГГ і асимптоматического виділення вірусу під час пологів. У двох відкритих дослідженнях показано, що профілактичне застосування препарату на пізніх термінах вагітності дозволяє значно знизити частоту кесарева розтину. У дослідженні Braig і співавт. вагітні жінки, у яких спостерігався хоча б один епізод ГГ в період гестації, були рандомізовані на 2 групи: одна отримувала ацикловір всередину починаючи з 36 тижня вагітності до пологів; інша не отримувала ніякого лікування. Контрольну групу, також не отримує лікування, складали жінки з ГГ в анамнезі, але без активних епізодів захворювання під час вагітності. Частота кесаревого розтину була найменшою в групі ацикловіру (8,4 проти 16,5 і 9,9%). Дуже важливо, що у жінок, які отримували цей препарат, не спостерігалося бессимптомного виділення вірусу. Ще в одному відкритому дослідженні супрессивная терапія ацикловіром (всередину по 400 мг 3 рази на добу) була призначена на 36 тижні вагітності 96 жінкам з первинним епізодом інфекції, розвинувся в кінці вагітності. З 85% пацієнток, акуратно дотримували призначений режим лікування, клінічна маніфестація захворювання виникла тільки у 1% в порівнянні зі звичайною частотою 18-37%. В іншому дослідженні було показано, що супрессивная терапія ацикловіром безпечна для плоду і призводить до зменшення необхідності кесаревого розтину у жінок з першим клінічним епізодом генітальної ВПГ-інфекції, що виникли під час вагітності. За даними фармакоекономічного дослідження, проведеного в США, застосування супресивної терапії ацикловіром на різних термінах вагітності у жінок з ГГ в анамнезі приводить до економії 183 дол. США в розрахунку на одну пацієнтку, або 36,6 млн дол. США на рік. Для жінок, у яких під час вагітності спостерігався перший епізод герпесу, і жінок з частими рецидивами економія була ще більш виражена і склала відповідно 455 і 391 дол. США на одну пацієнтку. Автори відзначають, що у разі включення в цей аналіз непрямих витрат, пов'язаних з виконанням кесаревого розтину, економія може бути ще більше. Лікування ацикловіром жінок з рецидивуючим ГГ на пізніх стадіях вагітності вивчалося в двох подвійних сліпих дослідженнях. В одному з них терапія препаратом у стандартній дозі (по 400 мг 3 рази на добу) починаючи з 36 тижня вагітності знижувала ризик виникнення активних ушкоджень під час пологів на 10% і ризик позитивної полімеразної ланцюгової реакції в період пологів на 32%, однак частота кесарева перерізу під впливом лікування не змінювалася. Питання про співвідношення користі і ризику кесаревого розтину у даної категорії хворих залишається не до кінця вирішеним. Дані доказової медицини дозволяють вважати, що жінкам без симптомів або продромальних ознак ГГ в період пологів, незалежно від можливого асимптоматического виділення вірусу, показані природні пологи. Кесарів розтин рекомендується жінкам з першим епізодом ГГ під час вагітності, у яких спостерігаються активні пошкодження в період пологів (рівень доказовості B), а також жінкам з рецидивуючою інфекцією з активними генітальними пошкодженнями або продромальний симптомами в період пологів (рівень доказовості С). У рекомендаціях центрів з профілактики та контролю захворювань США (CDC) підкреслюється, що абдомінальний шлях розродження не усуває повністю ризик передачі ВПГ-інфекції дитині, хоча в клінічних дослідженнях було показано його значне зниження. Крім того, в одному з клінічних досліджень у жінок з активними генітальними ушкодженнями у період пологів, яким була виконана операція кесаревого розтину, відзначені підвищена частота захворюваності та смертності, а також значне збільшення фінансових витрат. Розглядається також можливість застосування ацикловіру всередину. У дослідженні, що включало 79 дітей у віці до 2 років, була вивчена фармакокінетика ацикловіру при пероральному введенні. В інших дослідженнях також показано, що застосування перорального ацикловіру дозволяє значно знизити частоту рецидивів інфекції у новонароджених.